Специальному агенту Дане Скалли, доктору и преподавателю в академии ФБР в Виржинии, поручают работать в паре с агентом Фоксом Малдером в неофициальном проекте «Секретные материалы» — архив таинственных, нерешенных дел ФБР, связанных с паранормальными явлениями. Фокс и Дана сталкиваются в ходе расследований с необъяснимыми явлениями, монстрами, мутантами, внеземной жизнью и различными аномалиями. Малдер верит в потусторонний мир и пытается убедить скептика Скалли, что не все и не всегда поддается разумному объяснению. В своих дискуссиях Малдер и Скалли не только стараются убедить друг друга, сколько получают удовольствие от самого общения. Постепенно первоначальное взаимное недоверие перерастает в дружбу, а чуть позже и в более глубокое чувство. Сериал ставит больше вопросов и предположений, чем дает разгадок и ответов.